Choroby dziedziczne obejmują dużą grupę chorób, które są przekazywane z pokolenia na pokolenie, są to choroby, które “biegną w rodzinie” i mają podłoże genetyczne, czyli przyczyną dziedziczenia tych chorób jest dziedziczenie genetyczne. Dlatego też, aby zrozumieć, na czym polega ta grupa chorób, konieczne jest zrozumienie, jak działa dziedziczenie genetyczne, a w tym celu zapraszamy do lektury naszego bloga o dziedziczeniu genetycznym i rodowodzie, gdzie znajdziesz przydatne informacje, takie jak organizacja DNA i różne rodzaje mutacji, które możemy znaleźć. Ważne jest, aby zrozumieć, że nie wszystkie choroby genetyczne są dziedziczone, ponieważ mutacja genetyczna, która prowadzi do choroby może pojawić się spontanicznie lub zostać wzmocniona przez czynniki środowiskowe.
Gdy już wiemy, na czym polega dziedziczenie genetyczne, możemy je podzielić na dwa rodzaje: Dziedziczenie mendlowskie i dziedziczenie poligeniczne, w zależności od tego, czy jest ono konsekwencją pojedynczego genu, czy też kilku genów. Oba typy dziedziczenia związane są z genomem jądrowym, ale poza nim znajdziemy dziedziczenie mitochondrialne, które jak sama nazwa wskazuje, związane jest z mitochondriami.
Rodzaje dziedziczenia genetycznego
Dziedziczenie mendlowskie
Dziedziczenie mendlowskie tłumaczy się jako konsekwencję działania pojedynczego genu. Swoją nazwę zawdzięcza austriackiemu mnichowi Gregorowi Mendlowi, który w XIX wieku dzięki tysiącom doświadczeń przeprowadzonych na roślinach grochu zdefiniował schematy tego typu dziedziczenia [1].
W ramach dziedziczenia mendlowskiego można dokonać drugiej klasyfikacji w zależności od chromosomalnej lokalizacji zaangażowanego genu, wyróżniając w ten sposób dziedziczenie autosomalne i dziedziczenie sprzężone z płcią.
Dziedziczenie autosomalne
Dziedziczenie autosomalne to dziedziczenie związane z jednym z 22 chromosomów autosomalnych. Ponieważ dziedziczenie tych chromosomów jest niezależne od płci, ten rodzaj dziedziczenia genetycznego dotyczy w równym stopniu mężczyzn i kobiet. Dziedziczenie autosomalne można z kolei podzielić na autosomalne recesywne i autosomalne dominujące.
Aby doszło do dziedziczenia autosomalnego recesywnego, osoba musi posiadać dwie kopie zmutowanego genu, natomiast osoby posiadające jedną kopię nazywane są nosicielami i nie mają cech choroby [2]. Przykładem choroby dziedzicznej o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym jest mukowiscydoza.
Mukowiscydoza powoduje poważne uszkodzenia przede wszystkim płuc i przewodu pokarmowego, choć może dotyczyć innych narządów organizmu. Na poziomie komórkowym wpływa na komórki produkujące śluz, pot i soki trawienne, czyli komórki wydzielające płyny wewnętrzne. Płyny te, z powodu mukowiscydozy, stają się lepkie i gęste, tak że zatykają wewnętrzne przewody i kanały, zwłaszcza w płucach i trzustce [3].
Genem zaangażowanym w tę dziedziczną chorobę jest gen CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), który koduje białko o tej samej nazwie. Białko CFTR znajduje się w błonach komórkowych i odgrywa kluczową rolę w kontroli wydzielania sodu, chlorków, wody i wodorowęglanów. Wynikiem zmian w tym białku jest gęsty, lepki śluz w układzie oddechowym, pokarmowym i rozrodczym, a także zwiększona zawartość soli w pocie [4].
Opisano wiele mutacji w genie CFTR, a konkretna mutacja powodująca chorobę decyduje o jej ciężkości.
Aby dana osoba zachorowała na mukowiscydozę, ponieważ dziedziczenie jest autosomalne recesywne, musi mieć dwie kopie zmutowanego genu, a więc jej rodzice muszą mieć przynajmniej po jednej kopii zmutowanego genu. Rodzice jednak nie muszą mieć choroby, gdyż oboje mogą być jedynie jej nosicielami.
Dziedziczenie autosomalne dominujące charakteryzuje się tym, że do rozwoju choroby wystarczy obecność jednej kopii zmutowanego genu.
Istnieje wiele chorób, które są dziedziczone w ten sposób, w tym niektóre rodzaje osteogenezy niedoskonałej, na przykład osteogeneza niedoskonała typu 3, zwana również ciężką osteogenezą niedoskonałą, która jest chorobą rzadką, tzn. występuje u mniej niż 5 na 10 000 osób. Charakteryzuje się zwiększoną kruchością kości, prowadzącą do częstych złamań, oraz deformacją kości długich rurowych. Innymi objawami, które mogą wystąpić są: krótki wzrost, wiotkie więzadła i osteopenia (zmniejszona gęstość mineralna kości).
Osteogenesis imperfecta jest spowodowana wrodzonym defektem w produkcji kolagenu, który w przypadku typu 3 jest spowodowany mutacją w genie kodującym białka kolagenowe COL1A1 lub COL1A2 [5].
Dziedziczenie związane z płcią
Dziedziczenie sprzężone z płcią jest przekazywane przez chromosomy płci, albo X albo Y. Biologiczne kobiety mają dwie kopie chromosomu X i żadnej chromosomu Y, podczas gdy biologiczni mężczyźni mają jedną kopię chromosomu X i jedną kopię chromosomu Y.
W ramach dziedziczenia sprzężonego z płcią rozróżnia się dziedziczenie sprzężone z X i dziedziczenie sprzężone z Y.
W chorobach dziedziczonych po Y, ponieważ biologiczni mężczyźni są jedynymi, którzy mają kopię chromosomu Y, ten typ dziedziczenia jest wyłączny dla mężczyzn, którzy będą prezentować chorobę zawsze, gdy zmutowany gen jest obecny.
W chorobach sprzężonych z chromosomem X, ponieważ kobiety mają dwie kopie chromosomu X, a mężczyźni tylko jedną, wzorce dziedziczenia zmieniają się w zależności od płci. Na ogół chorują mężczyźni, ponieważ do wywołania choroby wystarczy jedna kopia zmutowanego genu. U kobiet obie kopie genu muszą być zmutowane, aby choroba wystąpiła, co jest mniej prawdopodobne. Obecność jednej zmutowanej kopii genu i drugiej, niezmutowanej kopii może powodować łagodniejsze objawy lub nawet brak objawów. W tym ostatnim przypadku mówimy o nosicielkach.
Przykładem patologii związanej z genem X jest miopatia ośrodkowa X, zwana też miopatią miotubularną. Jest to rzadka choroba, która dotyczy mięśni szkieletowych, powodując ich osłabienie. Jest ona spowodowana mutacją w genie MTM1, zlokalizowanym na ludzkim chromosomie X, i dotyka prawie wyłącznie biologicznych mężczyzn. Nosicielki są zazwyczaj bezobjawowe, chociaż w rzadkich przypadkach opisywano kobiety prezentujące chorobę w heterozygotyczności [6].
Dziedziczenie wielogenowe
Dziedziczenie poligeniczne to wzór dziedziczenia uwarunkowany czynnikami genetycznymi, zwykle obejmującymi kilka genów, oraz czynnikami środowiskowymi. Z tego względu określane jest również jako wieloczynnikowe. W chorobach będących następstwem tego typu dziedziczenia fakt odziedziczenia jednej lub kilku patogennych mutacji nie musi oznaczać rozwoju choroby, gdyż bardzo ważną rolę odgrywa czynnik środowiskowy, choć oznacza zwiększone ryzyko.
W tych chorobach podatność lub predyspozycje genetyczne do zachorowania na nie oblicza się za pomocą modeli matematycznych, w których polimorfizmy patogenne uznaje się za addytywne.
Do najbardziej znanych chorób, które są następstwem tego typu dziedziczenia, należą: cukrzyca, niektóre choroby układu krążenia, stwardnienie rozsiane i niektóre rodzaje nowotworów.
Rak piersi
Jednym z najlepiej zbadanych przykładów jest rak piersi i jego związek z mutacjami w genach BRCA1 i BRCA2.
Chociaż etiologia raka piersi nie jest całkowicie znana, opisano hormonalne, reprodukcyjne i dziedziczne czynniki ryzyka. Jeśli chodzi o podłoże dziedziczne, zdefiniowano podgrupę tego typu nowotworu, charakteryzującą się mutacjami w genach BRCA1 i BRCA2. Według najnowszych badań epidemiologicznych od 5 do 10% raków piersi odpowiada na dziedziczne mutacje w tych genach. Geny te zaliczane są do genów supresorowych nowotworów, ponieważ kodują białka biorące udział w naprawie DNA. Dlatego mutacje w tych genach prowadzące do utraty ich funkcji zwiększają prawdopodobieństwo rozwoju nowotworu [7].
Poza genetyką, do innych czynników ryzyka raka piersi zalicza się między innymi wiek, hormonalne leczenie zastępcze, takie jak niektóre doustne środki antykoncepcyjne, oraz spożywanie alkoholu.
Stwardnienie rozsiane
Innym przykładem choroby, która jest dziedziczona według poligenicznego schematu dziedziczenia, jest stwardnienie rozsiane. Ryzyko wystąpienia stwardnienia rozsianego w populacji ogólnej wynosi 0,1-0,2%, natomiast w przypadku bezpośredniego krewnego pacjenta z tą chorobą – 2,5-5% [8].
Mimo że w dużej liczbie zdiagnozowanych przypadków nie ma wywiadu rodzinnego, istnieją czynniki genetyczne zwiększające predyspozycje do zachorowania na tę chorobę. Te czynniki genetyczne mogą, ale nie muszą być dziedziczone. Ponadto, ponieważ jest to choroba wieloczynnikowa, czynniki zewnętrzne również odgrywają ważną rolę w jej rozwoju.
Stwardnienie rozsiane jest dziedziczną chorobą autoimmunologiczną, która dotyka centralnego układu nerwowego: układ odpornościowy błędnie atakuje ochronną osłonę (mielinę), która pokrywa neurony, powodując problemy z komunikacją między mózgiem a resztą ciała. Większość rozpoznań stwardnienia rozsianego występuje u osób w wieku od 20 do 40 lat.
W przypadku np. bliźniąt jednojajowych, które dzielą cały swój makijaż genetyczny, ryzyko, że jedno z nich zachoruje na stwardnienie rozsiane, jeśli drugie je ma, wynosi 18,2%. W przypadku bliźniąt nieidentycznych jest to 4,6%, natomiast wśród bliźniąt jednojajowych prawdopodobieństwo to spada do 2,7%. Uważa się, że w przypadku bliźniąt nieidentycznych istnieje większe prawdopodobieństwo niż u wspólnego rodzeństwa, ponieważ doświadczają one bardzo ściśle tych samych czynników środowiskowych.
Obecnie ponad 200 mutacji zostało powiązanych z ryzykiem rozwoju stwardnienia rozsianego. Do genów dotkniętych mutacjami należą na przykład geny kodujące różne interleukiny (białka układu odpornościowego), takie jak IL12A, IL12B, oraz geny kodujące receptory dla interleukin, takie jak gen IL7R [9].
Dziedziczenie mitochondrialne
Dziedziczenie mitochondrialne obejmuje dziedziczenie genów zawartych w genomie mitochondrialnym. Mitochondria są dziedziczone wyłącznie matczynie, więc ten rodzaj dziedziczenia jest wyłączny dla tej drogi. Dlatego w przypadku bycia nosicielem mutacji w mitochondrialnym DNA, kobiety zawsze przekażą ją swojemu potomstwu (zarówno synom, jak i córkom), natomiast mężczyźni nigdy tego nie zrobią.
Aby lepiej zrozumieć ten rodzaj dziedziczenia, należy wyjaśnić, czym jest mitochondrium. Mitochondria to organelle komórkowe znajdujące się w cytoplazmie komórek (czyli poza jądrem). Główną funkcją mitochondriów jest produkcja energii, kodują one własne białka, gdyż zawierają własne DNA. Liczba mitochondriów na komórkę zmienia się w zależności od typu komórki, przy czym na komórkę przypada do 500 mitochondriów. Może to powodować istnienie w komórce mitochondriów z różnym materiałem genetycznym (na skutek sporadycznych mutacji). Nazywa się to heteroplazmią i decyduje o ciężkości chorób spowodowanych tym typem dziedziczenia [10].
Przykładem choroby o dziedziczeniu mitochondrialnym jest mitochondrial DNA-associated Leigh syndrome, podtyp zespołu Leigha klinicznie charakteryzujący się encefalopatią, kwasicą mlekową, drgawkami, kardiomiopatią, zaburzeniami oddychania i opóźnieniem rozwoju, o początku w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie [11].
Bibliography
[1] Herencia mendeliana. https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Herencia-mendeliana Accessed: 2022-12-09
[2] Definición de herencia autosómica recesiva – Diccionario de cáncer del NCI – NCI https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/herencia-autosomica-recesiva Accessed: 2022-12-09
[3] Cystic fibrosis – Symptoms and causes – Mayo Clinic https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cystic-fibrosis/symptoms-causes/syc-20353700 Accessed: 2022-12-09
[4] Función del CFTR: más allá de la fibrosis quística. Xavier Molero Richard. Gastroenterología y Hepatología Continuada, 6, 5, 9 2007. doi: 10.1016/S1578-1550(07)75685-1
[5] Enfermedades raras: osteogénesis imperfecta, una revisión bibliográfica. https://revistasanitariadeinvestigacion.com/enfermedades-raras-osteogenesis-imperfecta-una-revision-bibliografica/ Accessed: 2022-12-09
[6] X-Linked Myotubular Myopathy. James J Dowling, Michael W Lawlor et al. GeneReviews®, 8 2018
[7] Cáncer de mama y ovario hereditario: prevención primaria y secundaria en mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2. Gemma Llort, Mercè Peris et al. Medicina Clínica, 128, 12, 3 2007
[8] Esclerosis Múltiple y Genética – Dra. Mar Mendibe [publicado feb. 2007; revisado junio 2011; consultado nov. 2022] Disponible en: https://www.esclerosismultipleeuskadi.org/esclerosis-multiple-y-genetica/#:~:text=Mar%20Mendibe-,La%20Esclerosis%20M%C3%BAltiple%20(EM)%20NO%20es%20una%20enfermedad%20hereditaria%20aunque,factores%20ambientales%2C%20gen%C3%A9ticos%20e%20inmunol%C3%B3gicos.
[9] La influencia de la genética en Esclerosis Múltiple – Esclerosis Múltiple España. Fuente:Federación Internacional de Esclerosis Múltiple [publicado nov. 2018; consultado nov. 2022] Disponible en: https://esclerosismultiple.com/genetica-en-esclerosis-multiple/
[10] Mitochondrial Inheritance – Michigan Genetics Resource Center https://migrc.org/teaching-tools/genetic-inheritance-patterns/mitochondrial/ Accessed: 2022-12-09
[11] Orphanet: Síndrome de Leigh asociado al ADN mitocondrial https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=255210 Accessed: 2022-12-09
